Calvillo se fait remarquer à sa dernière saison universitaire avec les Aggies de Utah State en 1993 alors qu’il établit différents records de l’université. D’ailleurs, il mena Utah State à la première victoire de leur histoire dans un bowl alors que les Aggies remportèrent le Las Vegas Bowl.

L’athlète natif de Los Angeles débuta dans la Ligue canadienne de football l’année suivante avec le Posse de Las Vegas, puis il évolua pendant trois saisons avec les Tiger-Cats de Hamilton.

En mars 1998, Anthony Calvillo est embauché à titre de joueur autonome par les Alouettes de Montréal. Au cours des deux premières campagnes avec les Alouettes, il a secondé Tracy Ham.

C’est à partir de la saison 2000 que Calvillo se voit confier les rennes de l’attaque montréalaise. Dès sa première campagne à titre de quart-arrière numéro un, il a conduit les Alouettes à la finale de la Coupe Grey. Au total, Calvillo a permis à la formation montréalaise de participer à huit matchs de la Coupe Grey. À trois occasions, les Alouettes seront couronnés champions, soit en 2002, 2009 et 2010.

L’ancien numéro 13 détient quelques records de la Coupe Grey notamment pour les passes complétées (179), les verges par la passe (2 470) et les passes de touché (9). En 2002, Calvillo est sacré joueur par excellence de la Coupe Grey.

Les records, Calvillo les accumula au cours de sa carrière de 20 saisons dans la LCF.

Le 10 octobre 2011, il compléta une passe de 50 verges à Jamel Richardson face à Toronto au Stade Mémorial Percival-Molson, ce qui lui permettait de devenir le plus prolifique passeur de l’histoire du football professionnel. Il éclipsait le record de 72 381 verges que détenait Damon Allen.

Lors de la saison 2012, il a récolté plus de 300 verges par la passe lors de huit rencontres consécutives, brisant une marque qu’il partageait avec le légendaire Doug Flutie. Cette saison-là, Calvillo est devenu le premier quart-arrière de l’histoire du circuit canadien à atteindre le plateau des 5 000 verges pour la septième fois en carrière.

Suite à cette autre saison exceptionnelle, Anthony Calvillo obtenait une dixième nomination comme joueur par excellence des Alouettes et une cinquième sélection sur l’équipe d’étoiles de la LCF.

Au moment d’annoncer sa retraite en janvier 2014, Calvillo était le meilleur passeur de l’histoire du football professionnel avec 79 816 verges de gain en carrière par la voie des airs. Ses 455 passes de touché, 5 892 passes complétées et 9 437 passes tentées représentent tous des records dans l’histoire de la LCF. De plus, il était l’un des cinq quarts-arrières du football professionnel avec plus de 400 passes de touché, les autres étant Peyton Manning, Brett Favre, Warren Moon et Dan Marino.

Le 13 octobre 2014, l’ancien quart-arrière des Alouettes est honoré alors que son chandail, le numéro 13 est retiré. Il devenait le dixième joueur club à recevoir un tel honneur.

Anthony Calvillo, qui vit à Montréal en permanence, occupe maintenant le poste de co-coordonateur offensif et entraîneur des quarts des Alouettes.